Guia d'usuari del programari Pfizer BEQVEZ

Programari Pfizer BEQVEZ

Especificacions

• Nom del producte: injecció BEQVEZTM (fidanacogene elaparvovec-dzkt).
• Aprovació inicial dels EUA: 2024
• Indicat per a: Adults amb hemofília B moderada a severa (deficiència congènita de factor IX)

Indicacions i ús:
BEQVEZ és una teràpia gènica per a adults amb hemofília B que compleixen els criteris específics indicats a la informació de prescripció.

Dosi i administració:
BEQVEZ s'administra com una infusió intravenosa d'una sola dosi. Es requereixen proves inicials per seleccionar els pacients adequats.

És possible que les persones que utilitzen tecnologia d'assistència no puguin accedir completament a la informació continguda en aquesta file. For assistance, please call 800-835-4709 or 240-402-8010, extension 1. CBER Consumer Affairs Branch or send an e-mail to: ocod@fda.hhs.gov i incloure 508 Allotjament i el títol del document a l'assumpte del seu correu electrònic.

ASPECTES DESTACATS DE LA INFORMACIÓ DE PRESCRIPCIÓ Aquests aspectes destacats no inclouen tota la informació necessària per utilitzar BEQVEZ de manera segura i eficaç. Consulteu la informació completa de prescripció de BEQVEZ.
Injecció de BEQVEZTM (fidanacogene elaparvovec-dzkt), per a infusió intravenosa Aprovació inicial dels EUA: 2024
—————————INDICACIONS I ÚS—————————BEQVEZ
és una teràpia gènica basada en vectors de virus adenoassociats indicada per al tractament d'adults amb hemofília B (deficiència congènita de factor IX) de moderada a severa que:

• Utilitzeu actualment la teràpia de profilaxi amb factor IX, o
• Tenir hemorràgia actual o històrica que amenaça la vida, o
• Tenir episodis de sagnat espontani greus i repetits i,
• No tingueu anticossos neutralitzants contra la càpsida del serotip del virus adenoassociat Rh74var (AAVRh74var) tal com s'ha detectat mitjançant una prova aprovada per la FDA. (1)

———————–DOSIFICACIÓ I ADMINISTRACIÓ———————-Només per a una infusió intravenosa d'una sola dosi. (2)

• Realitzeu proves de referència per seleccionar pacients, incloses proves d'anticossos preexistents contra AAVRh74var, presència d'inhibidors del factor IX i proves de salut hepàtica. (2.1)
• La dosi recomanada de BEQVEZ és de 5 × 1011 genomes vectorials per kg (vg/kg) de pes corporal. Dosi basada en el pes corporal ajustat per a aquells amb un IMC > 30 kg/m2. (2.1)
  Administrar BEQVEZ com a infusió intravenosa després de la dilució en clorur de sodi al 0.9% amb albúmina sèrica humana (HSA) al 0.25% amb un volum final de 200 ml durant aproximadament 60 minuts. (2.3)

———————FORMES DE POSOLOGIA I FORCES———————BEQVEZ és una suspensió per infusió intravenosa després de la dilució. (3) BEQVEZ té una concentració nominal d'1 × 1013 vg/mL i cada vial conté un volum extraïble d'1 mL. (3) El nombre total de vials es personalitzarà per satisfer els requisits de dosificació per a pacients individuals en funció del seu pes. (3)

——————————CONTRAINDICACIONS —————————–Cap.
(4)

ADVERTÈNCIES I PRECAUCIONS -

• Hepatotoxicitat: controlar les transaminases i els nivells d'activitat del factor IX una o dues vegades per setmana durant almenys 4 mesos després de l'administració de BEQVEZ per mitigar el risc d'hepatotoxicitat potencial. Considereu el tractament amb corticoides per a l'elevació de les transaminases o una disminució de l'activitat del factor IX. (2.3, 5.1)
• Reaccions a la infusió: Vigilar durant l'administració i durant almenys 3 hores després del final de la infusió. Si apareixen símptomes, retardeu o interrompeu l'administració. Reinicieu la infusió a un ritme més lent un cop s'hagi resolt la reacció. (5.2)
• Malignancy: Monitor patients with risk factors for hepatocellular carcinoma (e.g., hepatitis B or C, non-alcoholic fatty liver disease, chronic alcohol consumption, non-alcoholic steatohepatitis, advanced age) with regular liver ultrasound (e.g., annually) and alpha-fetoprotein testing for 5 years following administration. In the event that a malignancy occurs after treatment with BEQVEZ, contact Pfizer Inc. at 1-800-438-1985. (5.3)
• Monitorització de proves de laboratori: Vigilar l'activitat del factor IX i els inhibidors del factor IX. (5.4)

REACCIONS ADVERSES —————————–La reacció adversa més freqüent (incidència ≥5%) va ser un augment de les transaminases. (6)
To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact Pfizer Inc. at 1-800-438-1985 or FDA at 1-800-FDA-1088 or www.fda.gov/medwatch.

———————–ÚS EN POBLACIONS ESPECÍFIQUES ———————-

• Hi ha informació limitada sobre la seguretat i l'eficàcia de BEQVEZ en pacients amb infecció pel VIH. (8.8)
• No s'ha establert la seguretat i l'eficàcia de BEQVEZ en pacients amb inhibidors anteriors o actius del factor IX. (8.9)

Vegeu la secció 17 per obtenir informació sobre l'assessorament al pacient.

INFORMACIÓ COMPLETA DE PRESCRIPCIÓ

INDICACIONS I ÚS

BEQVEZ és una teràpia gènica basada en vectors de virus adenoassociats indicada per al tractament d'adults amb hemofília B (deficiència congènita del factor IX) de moderada a severa que:

• Utilitzeu actualment la teràpia de profilaxi amb factor IX, o
• Tenir hemorràgia actual o històrica que amenaça la vida, o
• Tenir episodis de sagnat espontani greus i repetits i,
• No tingueu anticossos neutralitzants contra la càpsida del serotip del virus adenoassociat Rh74var (AAVRh74var), tal com s'ha detectat mitjançant una prova aprovada per la FDA.

Seleccioneu pacients per a la teràpia basant-se en un diagnòstic complementari aprovat per la FDA per a BEQVEZ [vegeu Dosi i administració (2)].

POSOLOGIA I ADMINISTRACIÓ

Només per a una infusió intravenosa d'una sola dosi.
Iniciar i administrar BEQVEZ en hospitals i altres centres clínics sota la supervisió d'un metge amb experiència en el tractament de l'hemofília.

Per a la selecció de pacients
Realitzeu proves d'anticossos neutralitzants preexistents a AAVRh74var mitjançant el diagnòstic complementari aprovat per la FDA. NO administreu BEQVEZ a pacients amb una prova positiva d'anticossos contra AAVRh74var [vegeu Indicacions i ús (1) i Estudis clínics (14)].
La informació sobre les proves aprovades per la FDA per a la detecció d'anticossos neutralitzants preexistents AAVRh74var està disponible a http://www.fda.gov/companiondiagnostics

• Realitzeu una prova d'inhibidor del factor IX (FIX) abans de la infusió. NO administreu BEQVEZ a pacients amb una prova positiva (≥0.6 Unitats Bethesda [BU]) o amb antecedents d'inhibidor del factor IX.
• Realitzar la prova del VIH abans de la infusió. NO administreu BEQVEZ a pacients amb recompte de cèl·lules CD4+ <200 mm3 o càrrega viral ≥20 còpies/ml en cas d'evidència serològica d'infecció per VIH-1 o VIH-2.
• NO administreu BEQVEZ a pacients amb hipersensibilitat al producte de substitució del factor IX.
• Realitzar avaluacions de la salut del fetge, que inclouen:
  • Proves de funció hepàtica (alanina transaminasa [ALT], aspartat transaminasa [AST], fosfatasa alcalina [ALP], bilirrubina, albúmina).
  • Proves de laboratori per a l'hepatitis activa B o C.
  • Elastografia i/o ecografia i altres avaluacions de laboratori per a la fibrosi hepàtica.
  • NO administreu BEQVEZ a pacients amb coagulopatia actual relacionada amb el fetge, hipoalbuminèmia, icterícia persistent o cirrosi), hipertensió portal, esplenomegàlia, encefalopatia hepàtica, fibrosi hepàtica o hepatitis viral activa.
  • En cas d'anomalies radiològiques del fetge i/o elevacions sostingudes dels enzims hepàtics, considereu una consulta amb un hepatòleg per avaluar l'elegibilitat per a BEQVEZ [vegeu Advertències i precaucions (5.1)].

Dosi
La dosi recomanada de BEQVEZ és una infusió intravenosa d'una sola dosi de 5 × 1011 genomes vectorials per kg (vg/kg) de pes corporal.
Per determinar la dosi requerida del pacient, cal seguir els següents passos de càlcul:

• Càlcul del pes de la dosi del pacient

La dosificació de BEQVEZ es basa en l'índex de massa corporal (IMC) del pacient en kg/m2.

IMC del pacient	Pes de la dosi del pacient
≤30 kg/m2	Pes de la dosi = Pes corporal real
>30 kg/m2	Determineu mitjançant el càlcul següent: Dosi Pes (kg) = 30 kg/m2 × [Alçada (m)]2

• Càlcul del volum de dosi del pacient en mil·lilitres (ml)

Pes de la dosi en quilograms (kg) dividit per 20 = dosi en ml
El factor de divisió 20 representa la quantitat de genomes vectorials per ml de la suspensió BEQVEZ (1 × 1013 vg/mL) dividida per la dosi per quilogram (5 × 1011 vg/kg).

Exampcàlcul del volum de dosi:

Pes, alçada i IMC del pacient	Càlcul del pes de la dosi del pacient si IMC > 30 kg/m2	Pes de la dosi del pacient	Volum de la dosi del pacient (pes corporal Dividit per 20)
80 kg, 1.84 m 23.6 kg/m2	Cap ajust	80 kg	4 ml
120 kg, 1.84 m 35.4 kg/m2	30 kg/m2 × [1.84 (m)]2	101.6 kg	5.08 ml

Per saber el nombre de vials necessaris [vegeu Com subministrar/emmagatzemar i manipular (16.1)].

 Preparació
Precaucions generals abans de manipular o administrar BEQVEZ

• BEQVEZ conté vectors modificats genèticament. L'equip de protecció personal (inclosos guants, ulleres de seguretat, bata de laboratori i mànigues) s'ha de fer servir durant la preparació o l'administració de BEQVEZ.
• Confirmeu que la identitat del pacient coincideix amb el número d'identificador específic del pacient de la caixa exterior.
• Prepareu BEQVEZ per a la infusió intravenosa diluint-lo en clorur de sodi al 0.9% amb albúmina sèrica humana (HSA) al 0.25%.

Preparació de la solució diluent (clorur de sodi al 0.9% amb HSA al 0.25%)

• L'HSA utilitzat per a la preparació d'aquest producte ha d'estar disponible comercialment i complir amb tots els compendis locals i regionals. Es recomana un 20% p/v o un 25% p/v HSA.
• Calculeu el volum de HSA necessari per aconseguir una concentració final del 0.25% p/v de HSA en un volum d'infusió final de 200 ml.
• Calculeu el volum de BEQVEZ necessari per al tractament específic del pacient.
• Calculeu el volum de clorur de sodi al 0.9% necessari per aconseguir un volum d'infusió final de 200 ml quan es combina amb BEQVEZ i HSA.
• Combineu el volum calculat de HSA amb el volum calculat de clorur de sodi al 0.9% en una bossa d'infusió intravenosa (IV) adequada. Els materials compatibles amb BEQVEZ s'enumeren a continuació:

Component	Material de construcció
Recipient d'infusió intravenosa (IV).	Clorur de polivinil (PVC), etilè acetat de vinil (EVA), poliolefina (polietilè i/o polipropilè)
Set d'infusió (material de línia)	Clorur de polivinil (PVC), polibutadiè, poliuretà, polietilè

Barregeu suaument la solució diluent. No sacsegis. Incubeu la solució diluent a la bossa d'infusió a temperatura ambient (de 15 °C a 30 °C [59 °F a 86 °F]) durant almenys 10 minuts abans d'afegir BEQVEZ [vegeu Com subministrar/emmagatzemar i manipular (16.2)] .

Descongelació de vials de producte

• Emmagatzemar a l'envàs original per evitar l'exposició directa a la llum solar i ultraviolada.
• Guardeu BEQVEZ en posició vertical a l'envàs original. Si les caixes de cartró o els vials individuals es bolquen o s'inverteixen durant l'emmagatzematge i la manipulació, torneu a col·locar el cartró o els vials individuals en posició vertical immediatament.
• Traieu el cartró interior del cartró exterior.
• Descongeleu els vials BEQVEZ durant 1 hora a temperatura ambient de 15 °C a 30 °C (59 °F a 86 °F) en l'orientació vertical a la caixa interior.
• Els vials es poden girar suaument, però no agitar-se ni invertir.
• Abans d'utilitzar, assegureu-vos que no hi hagi cristalls de gel visibles a la suspensió.
• El temps total a temperatura ambient entre la retirada dels vials de l'emmagatzematge congelat i l'inici de la preparació de la dosi no ha de ser superior a 3 hores.
• No torneu a congelar els vials.

Preparació de la suspensió per a infusió

• Inspeccioneu visualment el producte descongelat per detectar partícules abans de l'administració. No utilitzeu vials que continguin partícules visibles. La suspensió descongelada del vial ha de semblar clara a lleugerament opalescent, incolora a lleugerament marró.
• La formulació no conté cap conservant i només és d'un sol ús.
• Extraieu el volum calculat de BEQVEZ dels vials mitjançant una tècnica asèptica i components estèrils.
• Combineu el volum extret de BEQVEZ amb la solució diluent (clorur de sodi al 0.9% amb HSA al 0.25%) per a un volum d'infusió total de 200 ml.
• Barrejar suaument la suspensió per infusió. No sacsegis.
• La suspensió per infusió s'ha d'equilibrar a temperatura ambient abans de l'administració al pacient.

Administració
Administrar BEQVEZ en un entorn on el personal i l'equip estiguin disponibles immediatament per tractar les reaccions relacionades amb la infusió [vegeu Advertències i precaucions (5.2)].
Administració de suspensió diluïda per a infusió

• Utilitzeu BEQVEZ diluït dins de les 24 hores posteriors a la preparació de la dosi.
• Es pot utilitzar un filtre IV en línia de 0.2 µm per a l'administració.
• Administrar la suspensió diluïda per infusió al pacient com a infusió IV perifèrica durant aproximadament 60 minuts (aproximadament 3 ml/min).
• NO administrar com a empenta o bolus intravenosos.
• NO infusionis la suspensió diluïda a la mateixa línia intravenosa amb cap altre producte.
• NO utilitzeu una línia central o port.
• En cas d'una reacció a la infusió durant l'administració [vegeu Advertències i precaucions (5.2)]:
  • La velocitat d'infusió es pot reduir o aturar per gestionar la reacció a la infusió.
  • Administrar el tractament segons sigui necessari per controlar la reacció a la infusió.
  • Si s'atura la infusió, reinicieu una velocitat més lenta quan la reacció de la infusió s'hagi resolt.
  • Si cal reduir la velocitat d'infusió, o aturar-la i reiniciar-la, s'ha d'infusionar BEQVEZ en les 24 hores posteriors a la preparació de la dosi.
• Després d'infusionar tot el contingut de la bossa d'infusió, rentar la línia d'infusió mitjançant procediments locals.
• Per a alguns pacients, hi haurà un vial addicional que potser no s'ha d'utilitzar (per a pacients que pesen de 75 a 80 kg, de 95 a 100 kg o de 115 a 120 kg). Eliminar qualsevol producte no utilitzat o material de rebuig d'acord amb les directrius locals per a la manipulació de residus biològics.

Precaucions generals després de manipular o administrar BEQVEZ

BEQVEZ es pot transmetre a persones diferents del pacient que rep el tractament mitjançant les excrecions i secrecions del pacient [vegeu Farmacologia clínica (12.3)]. L'eliminació temporal de vectors de les teràpies gèniques basades en AAV administrades per via intravenosa es produeix principalment a través de l'orina i les femtes i, fins a cert punt, la saliva, el moc i el semen.
Per minimitzar el risc de transmissió a altres persones, instruïu els pacients sobre la correcta higiene de les mans quan entren en contacte directe amb les secrecions o excrecions del pacient.
Seguiu aquestes precaucions durant 6 mesos després de la infusió de BEQVEZ, especialment en cas d'embaràs o d'immunodeficiència de contactes propers [vegeu Ús en poblacions específiques (8.3)].

Seguiment Post-Administració
Realitzeu les següents proves de laboratori després de l'administració de BEQVEZ:

• Realitzeu ALT, AST com a la taula 1 per controlar l'elevació de l'enzim hepàtic que pot indicar hepatotoxicitat mediada per la immunitat. L'elevació de l'enzim hepàtic pot provocar una disminució de l'activitat del factor IX. Realitzeu proves d'activitat del factor IX tal com es mostra a la taula 1.
• En pacients amb transaminases elevades i/o disminució de l'activitat del factor IX, continueu supervisant les transaminases i l'activitat del factor IX fins que les transaminases tornin al valor inicial i/o l'activitat del factor IX s'hagi estabilizat.

Taula 1. Monitorització de la funció hepàtica recomanada (ALT i AST) i de l'activitat del factor IX

Període de temps	Freqüència de seguiment
Setmanes 1 a 16	Una o dues vegades per setmana
Setmanes 17 a 18	Setmanalment
Setmanes 19 a 52 (final de l'any 1)	A les setmanes 24, 32, 42 i 52
Any 2 fins al final de Any 3*	Trimestral
De 4t a final de 6è	Dos cops l'any
Després de l'any 6	Anualment

Es recomana, sempre que sigui possible, utilitzar la mateixa instal·lació de laboratori per al seguiment al llarg del temps, especialment durant el període de temps per a la presa de decisions sobre el tractament amb corticoides, per minimitzar la variabilitat entre laboratoris.
* A partir de la setmana 65.

• Considereu la possibilitat d'implementar un curs de corticosteroides tal com es descriu a la taula 2 per a qualsevol dels següents:
  • Augment únic de l'ALT o l'AST de ≥1.5 vegades des de la línia inicial després del cribratge i abans de la infusió, encara que estigui dins del rang normal.
  • Augments consecutius de transaminases (ALT o AST o ambdues) en 2 anàlisis de sang posteriors encara que estiguin dins del rang normal.
  • Disminució de l'activitat del factor IX
• En absència d'etiologia alternativa, una disminució que podria desencadenar el risc d'hemorràgia.
• Una disminució de l'activitat del factor IX en 2 anàlisis de sang consecutives, especialment si es produeix durant els primers 4 mesos després de la infusió.
• La dosi inicial recomanada de corticoides orals és de 60 a 100 mg una vegada al dia. Comenceu a reduir la prednisolona/prednisona quan l'ALT i/o l'AST hagin disminuït durant almenys 2 sortejos de laboratori consecutius i/o els nivells hagin començat a normalitzar-se i qualsevol disminució de l'activitat del factor IX s'ha estabilizat.
• Vigilar i gestionar les reaccions adverses secundàries a l'ús de corticoides. Consulteu la informació de prescripció de corticoides per conèixer els riscos i les precaucions necessàries.
  Taula 2. Règim de tractament recomanat per als corticoides orals

Horari (règim de tractament amb corticoides orals)	Prednisolona/Prednisona (mg/dia)
Setmana 1	~60 a 100*
Setmana 2	60**
Setmana 3	40
Setmana 4	30
Setmana 5	30
Setmana 6	20***
Setmana 7	15
Setmana 8	10

• En funció del pes corporal.
•  Vegeu el paràgraf a sota d'aquesta taula.
• Mantenir a 20 mg / dia fins que les transaminases tornin a la línia de base, després reduir 5 mg / dia fins a aconseguir 10 mg / dia i després reduir en 2.5 mg / setmana fins a 5 mg diaris.

Si hi ha una elevació persistent de les transaminases durant el tractament només amb corticoides orals, consulteu amb un hepatòleg segons sigui necessari per parlar de l'ús de corticoides orals i intravenosos combinats.
(metilprednisolona).

• Monitor de l'activitat del Factor IX
  • Superviseu els nivells d'activitat del factor IX d'acord amb la Taula 1 per confirmar els nivells d'activitat FIX endògens adequats per donar suport a la interrupció de la teràpia de profilaxi FIX pre-infusió. En els estudis clínics, es va administrar una dosi profilàctica de substitució del factor IX abans de la infusió de BEQVEZ i després, els pacients van suspendre la profilaxi. També es pot requerir factor IX exògen o altres productes hemostàtics en cas de cirurgia, procediments invasius, traumatismes o hemorràgies en el cas que l'activitat del factor IX derivat de BEQVEZ es consideri insuficient per a una hemostàsia adequada en aquestes situacions.
  • L'ús de diferents assajos pot afectar els resultats de les proves; per tant, utilitzeu el mateix assaig i reactius per controlar els pacients al llarg del temps, si és possible [vegeu Advertències i precaucions (5.4)].
  • L'ús de concentrats de FIX exògens abans i després de l'administració de BEQVEZ pot impedir l'avaluació de l'activitat endògena del factor IX derivat de BEQVEZ.
• Vigilar els pacients per detectar inhibidors del factor IX (anticossos neutralitzadors del factor IX). Proveu els inhibidors del factor IX, especialment si no es controla l'hemorràgia o els nivells d'activitat plasmàtica del factor IX disminueixen [vegeu Advertències i precaucions (5.4) i Farmacologia clínica (12.6)].
• Realitzar ecografia hepàtica periòdica (p. ex., anualment) i proves d'alfa-fetoproteïna (AFP) en pacients amb factors de risc de carcinoma hepatocel·lular (per exemple, hepatitis B o C, malaltia del fetge gras no alcohòlic, consum crònic d'alcohol, esteatohepatitis no alcohòlica, avançat). edat) [vegeu Advertències i precaucions (5.3)].

 FORMES DE POSOLOGIA I FORCES

BEQVEZ es subministra com una suspensió clara a lleugerament opalescent, incolora a lleugerament marró per a infusió intravenosa amb cada mL que conté 1 × 1013 genomes vectorials (vg).
Cada vial de BEQVEZ conté 1 ml de volum extraïble. El nombre total de vials es personalitzarà per satisfer els requisits de dosificació per a pacients individuals en funció del seu pes [vegeu Dosi i administració (2.1)]. El contingut del vial s'ha de diluir abans de la infusió [vegeu Dosi i administració (2.2)].

CONTRAINDICACIONS

Cap.

ADVERTÈNCIES I PRECAUCIONS

Hepatotoxicitat
L'administració intravenosa d'un vector AAV dirigit al fetge podria provocar elevacions de les transaminases hepàtiques. Es presumeix que les elevacions de transaminases, especialment quan s'observen en els primers 4 mesos després de l'administració de BEQVEZ, es produeixen a causa d'una lesió mediada per la immunitat dels hepatòcits transduïts i poden reduir l'eficàcia terapèutica de la teràpia gènica basada en vectors AAV.
En estudis clínics amb BEQVEZ, es van produir elevacions de transaminases (definides com a ≥1.5 x la línia de base) en 29 de 45 i 7 de 15 pacients dels estudis 1 i 2, respectivament. Vint-i-vuit (62%) pacients de l'estudi clínic 1 van rebre corticoides per augmentar les transaminases i/o disminuir l'activitat del factor IX. El temps mitjà fins a l'inici dels corticoides va ser de 45 dies. La durada mitjana del tractament amb corticoides va ser de 113 dies (rang: 41 a 276 dies). Tres (20%) pacients de l'estudi clínic 2 van rebre corticoides per augmentar les transaminases i/o disminuir l'activitat del factor IX amb el temps fins a l'inici i la durada de l'ús de corticosteroides dins del rang observat a l'estudi clínic 1.

Superviseu els nivells d'activitat d'ALT, AST i factor IX una o dues vegades per setmana durant almenys 4 mesos i inicieu un tractament amb corticoides en resposta a l'elevació de les transaminases i/o disminució de l'activitat FIX, segons sigui necessari [vegeu Dosi i administració (2.3)]. Vigilar i gestionar les reaccions adverses secundàries a la teràpia amb corticoides.
Durant el primer any després de l'administració de BEQVEZ, aconselleu als pacients que limiten el consum d'alcohol, ja que l'alcohol pot afectar l'elevació de l'enzim hepàtic i reduir potencialment l'activitat del factor IX amb el pas del temps.

Reaccions a la infusió
Es poden produir reaccions a la infusió, incloses reaccions d'hipersensibilitat i anafilaxi. Els símptomes d'hipersensibilitat poden incloure, entre d'altres, hipotensió, pirèxia, palpitacions, nàusees, vòmits, calfreds o mal de cap. Vigileu de prop els pacients per detectar signes i símptomes clínics de reaccions a la infusió durant el període de la infusió i durant almenys 3 hores després del final de la infusió. En cas d'una reacció a la infusió durant l'administració, la infusió es pot alentir o aturar. Si s'atura la infusió, reinicieu-la a un ritme més lent quan la reacció a la infusió s'hagi resolt. Considereu el tractament amb un antihistamínic, corticosteroides o altres mesures per controlar una reacció a la infusió.

 Malignitat
La integració de l'ADN del vector AAV dirigit al fetge al genoma pot comportar el risc teòric de desenvolupament de carcinoma hepatocel·lular. També es pot produir la integració de l'ADN del vector AAV a l'ADN de la cèl·lula hoste en altres teixits [vegeu Toxicologia no clínica (13)].
Monitoritzar pacients amb factors de risc de carcinoma hepatocel·lular (per exemple, hepatitis B o C, malaltia hepàtica grasa no alcohòlica, consum crònic d'alcohol, esteatohepatitis no alcohòlica, edat avançada) amb ecografia hepàtica regular (per exemple, anualment) i proves d'alfa-fetoproteïna per 5 anys després de BEQVEZ [vegeu Dosi i administració (2.3)].
In the event that a malignancy occurs, contact Pfizer Inc. at 1-800-438-1985 to obtain instructions on collecting patient samples per provar.

Seguiment de les proves de laboratori

Assajos del factor IX
Quan s'utilitza un temps de tromboplastina parcial activat in vitro (aPTT) basat en unstagL'assaig de coagulació (OSA) per determinar l'activitat del factor IX, els resultats de l'activitat del factor IX en plasma es poden veure afectats tant pel tipus de reactiu aPTT com per l'estàndard de referència utilitzat en l'assaig. S'observa una major variabilitat entre laboratoris i entre reactius en els resultats d'OSA als nivells d'activitat del factor IX més baixos (0.025 UI/mL). Això és important tenir en compte especialment quan es canvia el laboratori i/o els reactius utilitzats en l'assaig. Es recomana, sempre que sigui possible, utilitzar el mateix laboratori (aplicable a tots dos, cromogènic o d'untage) per al seguiment de l'activitat del factor IX al llarg del temps, especialment durant el període de temps per a la presa de decisions sobre el tractament amb corticoides, per minimitzar l'impacte de la variabilitat entre laboratoris [vegeu Dosi i administració (2.3)].
A l'estudi clínic 1 amb BEQVEZ, l'AOS a base de sílice va retornar valors constantment més alts d'activitat del factor IX en comparació amb l'AOS basat en àcid elàgic i l'assaig de substrat cromogènic (CSA). En general, els valors de l'OSA basat en àcid elàgic es van alinear amb els valors de CSA [vegeu la Taula 4, Farmacologia clínica (12.2)].

Basat en assaigs clínics (laboratori central), el factor de conversió aproximat entre un AOS a base de sílice i un AOS/CSA basat en àcid elàgic és de 2. Per exempleampi, un nivell d'activitat del factor IX de 10 UI/dL utilitzant CSA es calcula aproximadament a un nivell de 20 IU/dL utilitzant OSA a base de sílice. A nivells d'activitat del factor IX baixos (0.05 UI/ml), el factor de conversió és d'aproximadament 2.5.

Inhibidors del factor IX
Vigilar els pacients mitjançant observacions clíniques adequades i proves de laboratori per al desenvolupament d'inhibidors del factor IX després de l'administració de BEQVEZ. Realitzeu un assaig que detecti inhibidors del factor IX si no es controla l'hemorràgia o si els nivells d'activitat plasmàtica del factor IX disminueixen.

REACCIONS ADVERSES

La reacció adversa més freqüent (incidència ≥5%) notificada en estudis clínics va ser un augment de les transaminases.

Experiència en assaigs clínics

Com que els assaigs clínics es duen a terme en condicions molt diferents, les taxes de reaccions adverses observades en els assaigs clínics d'un fàrmac no es poden comparar directament amb les taxes dels assaigs clínics d'un altre fàrmac i poden no reflectir les taxes observades a la pràctica.
La seguretat de BEQVEZ es va avaluar en 60 [45 pacients a l'estudi clínic 1 (NCT03861273) i 15 pacients a l'estudi clínic 2 (NCT02484092)] pacients que van rebre la dosi recomanada (5 × 1011 vg/kg) en dos
estudis clínics oberts.

No es van notificar reaccions adverses greus en pacients tractats amb BEQVEZ. Les reaccions adverses més freqüents observades en ≥5% dels pacients després de la dosi s'enumeren a la taula 3:
Taula 3. Reaccions adverses (incidència ≥5%) després del tractament amb BEQVEZ

Reaccions adverses	Estudi clínic 1 Pacients (%) (N=45)	Estudi clínic 2 Pacients (%) (N=15)
Augment de transaminases*	24 (53.3%)	2 (13.3%)

Inclou els termes augment de l'alanina transaminasa (ALT), augment de l'aspartat transaminasa (AST), augment de l'enzim hepàtic, funció hepàtica anormal, prova de funció hepàtica anormal, transaminases augmentades.

No es van informar totes les elevacions de transaminases com a reaccions adverses [vegeu Advertències i precaucions (5.1)].

INTERACCIONS FARMÀCIQUES

No s'han realitzat estudis d'interacció.
L'ús de BEQVEZ en pacients que reben medicaments hepatotòxics o que utilitzen substàncies hepatotòxiques és limitat. L'ús de medicaments o substàncies hepatotòxiques pot reduir l'eficàcia de BEQVEZ i el risc de reaccions hepàtiques greus pot augmentar després de l'administració.

Abans de l'administració de BEQVEZ, review medicaments existents del pacient per determinar si s'han de modificar per evitar les interaccions previstes descrites en aquesta secció.
Monitoritzar els medicaments concomitants després de l'administració de BEQVEZ i avaluar la necessitat de canviar els medicaments concomitants en funció de l'estat hepàtic i el risc del pacient.

Vacunes
Abans de la infusió de BEQVEZ, assegureu-vos que els pacients estiguin al dia de les seves vacunacions. Si es necessita l'administració concomitant de corticosteroides després de la infusió de BEQVEZ, retardeu l'administració de vacunes vives fins que el pacient s'hagi deslletat dels corticoides [vegeu Dosi i administració (2.3)].

 ÚS EN POBLACIONS ESPECÍFIQUES

Embaràs

Risc Resum
BEQVEZ no està destinat a l'administració en dones. No hi ha dades sobre l'ús de BEQVEZ en dones embarassades. No s'han realitzat estudis reproductius en animals amb BEQVEZ.
A la població general dels EUA, el risc de fons estimat de defecte de naixement important i avortament involuntari en embarassos reconeguts clínicament és del 2 al 4% i del 15 al 20%, respectivament.

Lactància

Resum de riscos
No hi ha informació sobre la presència de BEQVEZ a la llet humana, l'efecte sobre el nadó alletat i els efectes sobre la producció de llet.
BEQVEZ no està destinat a l'administració en dones.

 Femelles i mascles amb potencial reproductor
No s'han realitzat estudis en animals ni estudis clínics per avaluar els efectes potencials de BEQVEZ sobre la fertilitat en humans.

Anticoncepció

Mascles
L'ADN vectorial es va vessar al semen, però es va reduir a nivells indetectables en el semen en una mitjana d'1 a 4 mesos després de la infusió. Els pacients masculins han d'abstenir-se de donar esperma, ser abstinents o utilitzar un preservatiu masculí fins a 6 mesos després de rebre BEQVEZ [vegeu Farmacologia clínica (12.3)].

 Ús pediàtric
No s'ha establert la seguretat i l'eficàcia de BEQVEZ en pacients pediàtrics.

Ús geriàtric
L'estudi clínic no va tenir cap pacient ≥65 anys. La seguretat i l'eficàcia de BEQVEZ no s'han establert en pacients geriàtrics.

 Insuficiència hepàtica
BEQVEZ no s'ha estudiat en pacients amb insuficiència hepàtica.

Insuficiència renal
BEQVEZ no s'ha estudiat en pacients amb insuficiència renal.

 Pacients positius pel virus de la immunodeficiència humana (VIH).
Els estudis clínics de BEQVEZ van incloure un nombre limitat de pacients amb VIH, la qual cosa impedeix determinar si les dades d'eficàcia i seguretat difereixen en comparació amb pacients sense infecció pel VIH.

 Inhibidors del factor IX

La seguretat i l'eficàcia de BEQVEZ en pacients amb inhibidors anteriors o actius del factor IX no s'han establert [vegeu Farmacologia clínica (12.6)]. Els pacients amb antecedents o inhibidors actius del factor IX no haurien de prendre BEQVEZ.
Després de l'administració de BEQVEZ, els pacients s'han de controlar per al desenvolupament d'inhibidors del factor IX mitjançant observacions clíniques i proves de laboratori adequades [vegeu Advertències i precaucions (5.4)].

 DESCRIPCIÓ

BEQVEZ (fidanacogene elaparvovec-dzkt) és una teràpia gènica basada en virus adenoassociats (AAV) per a infusió intravenosa. BEQVEZ es basa en la tecnologia d'ADN recombinant que consisteix en una càpsida viral recombinant (AAVRh74var) derivada d'un vector serotip AAV natural (Rh74) que conté el transgen del factor IX de coagulació humà (FIX) modificat a una variant d'activitat del factor IX d'alta específica coneguda com a FIX-R338L. La càpsida AAVRh74var deriva de l'AAV Rh74, que no se sap que provoqui malalties en humans.
Cada vial BEQVEZ conté 1 × 1013 genomes vectorials (vg) per ml i els excipients clorur de sodi (10.5 mg/ml), fosfat de sodi, monobàsic, monohidrat (0.3 mg/ml), fosfat de sodi, dibàsic, heptahidrat (2.2 mg/ml). mL) i Poloxàmer 188 (0.01 mg/mL) en un volum extraïble d'1 mL. Cada 1 ml d'injecció de BEQVEZ conté menys de 5 mg cadascun de sodi i fòsfor.
BEQVEZ requereix dilució abans de l'administració [vegeu Dosi i administració (2.2)]. BEQVEZ s'envasa com una suspensió estèril i no conté conservants.

FARMACOLOGIA CLÍNICA

Mecanisme d'Acció
BEQVEZ (fidanacogene elaparvovec-dzkt) és una teràpia gènica dissenyada per introduir a les cèl·lules transduïdes una còpia funcional del gen del factor IX que codifica una variant FIX d'alta activitat (FIX-R338L, hFIX Pàdua).

La càpsida AAVRh74var és capaç de transduir els hepatòcits, el lloc natural de la síntesi del factor IX. La infusió intravenosa única de BEQVEZ produeix transducció cel·lular i augment de l'activitat del factor IX circulant en pacients amb hemofília B.

 Farmacodinàmica
La teràpia BEQVEZ dóna lloc a l'expressió contínua del factor IX de coagulació endògena.
L'efecte farmacodinàmic de BEQVEZ es va avaluar mesurant el nivell d'activitat del factor IX circulant després de l'administració de 5 × 1011 vg/kg de BEQVEZ. El nivell d'activitat del factor IX al llarg del temps obtingut a partir de l'estudi clínic 1 es presenta a la taula 4. Al mes 15, el 86% (30 de 35) pacients tenien una activitat FIX ≥5% en funció d'un s.tage assaig SynthASil i 68% (23 de 34) i 71% (25 de 35) basat en untage Assaig d'Actina-FSL i assaig cromogènic, respectivament. Al mes 24, el 82% (18 de 22) pacients tenien una activitat FIX ≥5% en funció d'una stage assaig SynthASil, i 64% (14 de 22) basat en one-stage Assaig d'Actina-FSL i assaig cromogènic.
Taula 4. Estudi clínic 1: Activitat del factor IX al llarg del temps per assaig

	Un-Stage Assaig (reactiu SynthASil)* (N=45)	Un-Stage Assaig (reactiu d'actina-FSL)** (N=45)	Assaig cromogènic (N=45)
Setmana 4
N	42	42	43
Mitjana (SD)	19 (7.5)	9 (4.4)	9 (4.5)
Mediana (mínim, màxim)	18 (4, 32)	9 (1, 22)	8 (2, 22)
Setmana 12
N	44	43	44
Mitjana (SD)	28 (15.2)	14 (8.1)	14 (9.3)
Mediana (mínim, màxim)	26 (3, 69)	13 (2, 35)	12 (1, 36)
Mes 6
N	39	41	40
Mitjana (SD)	28 (21.3)	13 (11.1)	15 (13.0)
Mediana (mínim, màxim)	23 (2, 100)	10 (1, 55)	10 (1, 58)
Mes 15
N	35	34	35
Mitjana (SD)	27 (25.7)	13 (12.8)	16 (17.0)
Mediana (mínim, màxim)	23 (2, 119)	10 (2, 62)	10 (2, 74)
Mes 24
N	22	22	22
Mitjana (SD)	25 (22.6)	13 (11.9)	15 (18.8)
Mediana (mínim, màxim)	23 (2, 95)	9 (1, 47)	10 (1, 80)

Qualsevol sampLes dades preses dins dels 7 dies (14 dies si s'utilitza un producte de semivida estesa) de la teràpia de substitució FIX exògena no es van incloure a l'anàlisi.
Si un pacient va retirar el consentiment, va abandonar l'estudi abans d'hora o va reprendre la profilaxi amb FIX, les avaluacions a les visites posteriors a la retirada/abandonament/represa es van imputar com a 1.9%. Dels 6 participants que necessitaven imputació es van imputar els següents punts de temps: mes 6 (1), mes 15 (5) i mes 24 (3).

• Uns a base de sílicetage assaig
• *SAOS a base d'àcid elàgic

Les dades d'activitat FIX de seguiment de fins a 6 anys estan disponibles de pacients que reben la dosi recomanada de 5 × 1011 vg/kg a l'estudi clínic 2 (NCT02484092/NCT03307980). L'activitat FIX es va mantenir estable al llarg del temps, amb una activitat mitjana del factor IX (un stage assaig amb reactiu d'Actina-FSL) al 27.9% al mes 15 (n=9), al 24.9% al mes 24 (n=14), al 21.5% al ​​mes 48 (Any 4, n=11) i al 21.5% al ​​mes 72 (Any 6, n=5).

Poblacions específiques
Hi ha una tendència d'activitat FIX mitjana més alta (de la setmana 12 al mes 15) amb l'edat, un IMC més alt, així com en la raça blanca. Els pacients ≥ 35 anys (n = 17) tenien una activitat FIX mitjana 1.9 vegades més alta en comparació amb els pacients de 18 a XNUMX anys.
<35 anys (n=28). Els pacients amb un IMC ≥25 kg/m2 (n=29) tenien una activitat FIX mitjana 1.5 vegades més alta en comparació amb els pacients amb <25 kg/m2 (n=16). Els pacients del grup de raça blanca (n = 29) tenien una activitat FIX mitjana 1.6 vegades més alta en comparació amb els pacients del grup de raça no blanca (n = 12).

Farmacocinètica
Biodistribució (dins del cos) i vessament de vectors (excreció/secreció)
Els nivells d'ADN del vector BEQVEZ es van mesurar i quantificar a la sang i en diverses matrius de vessament mitjançant un assaig quantitatiu de reacció en cadena de la polimerasa (qPCR). Aquest assaig és sensible i específic de l'ADN del vector BEQVEZ, però també podria detectar fragments d'ADN. Saliva, semen i orina sampEls resultats d'un subconjunt de pacients de l'estudi clínic 1 es van caracteritzar a més mesurant l'ADN vectorial encapsidat mitjançant un assaig modificat.

Biodistribució no clínica
La biodistribució de BEQVEZ es va avaluar aproximadament 92 dies després de l'administració intravenosa en primats no humans (NHP) mascles sans a nivells de dosi de fins a 5 × 1012 vg/kg. Es va detectar ADN vectorial en tots els teixits avaluats, inclosos els testicles. Els nivells més alts d'ADN vectorial es van detectar al fetge, la melsa i els ganglis limfàtics inguinals.

Dades Clíniques
L'eliminació de vectors després de la infusió amb BEQVEZ es va avaluar en 60 pacients en diversos moments en estudis clínics (estudi clínic 1 i estudi clínic 2). A l'estudi clínic 1, un subconjunt de pacients (n = 17) va proporcionar s opcionalsampen els primers moments (2, 24 i 72 hores després de la infusió) per definir millor paràmetres com ara el nivell màxim d'ADN vectorial (Cmax) i el temps fins al nivell màxim d'ADN vectorial (Tmax). Les concentracions màximes d'ADN vectorial es van trobar al plasma seguides de la saliva, les cèl·lules mononuclears de sang perifèrica (PBMC), el semen i l'orina. La Tmax mitjana va ser d'1.2 dies per al plasma i la saliva i d'1.6 dies per a l'orina. La Tmax mitjana va ser de 3.8 dies i 7.4 dies per al semen i PBMC, respectivament. Per a l'anàlisi agrupada de dades clíniques (N = 60 pacients), es va definir l'eliminació completa de l'ADN del vector com a resultat de 3 resultats negatius consecutius (és a dir, per sota del límit de quantificació). L'ADN vectorial es va netejar completament del plasma, la saliva i el semen en una mitjana d'1 a 4 mesos després de la infusió i PBMC va ser el líquid més lent fins a l'eliminació total en una mitjana de 12 mesos. En el semen, el temps màxim observat per a l'eliminació completa de l'ADN del vector va ser de 154 dies. A l'orina, la concentració màxima d'ADN del vector va ser molt baixa en relació al plasma i va disminuir fins a l'eliminació total en una mitjana de 4 setmanes després de la infusió.

Immunogenicitat
L'administració de BEQVEZ té el potencial de generar immunitat en forma d'anticossos neutralitzants contra la càpsida del vector, el transgen (factor IX derivat del virus) i com a resposta cel·lular contra les cèl·lules transduïdes que produeixen el factor IX.

En estudis clínics, es va requerir que tots els pacients que rebien tractament fossin negatius per als anticossos neutralitzants anti-AAVRh74var i negatius (<0.6, 50 BU) per als inhibidors del factor IX en un assaig Bethesda modificat per Nijmegen després d'un mínim de XNUMX dies d'exposició a la teràpia de substitució del factor IX. Cap pacient va desenvolupar inhibidors del factor IX durant els estudis clínics amb BEQVEZ.

S'ha observat un augment sostingut dels anticossos neutralitzants anti-AAVRh74var després de l'administració de BEQVEZ en tots els pacients que van participar en estudis clínics i van tenir una avaluació d'anticossos neutralitzants (nAb).
A l'estudi clínic 1, els títols d'anticossos anti-AAVRh74var es van avaluar anualment després de l'administració de BEQVEZ. El títol mitjà (DE) a la setmana 52 va ser de 101,230.98 (118,479.743) i en el darrer moment provat, la setmana 156, el títol mitjà (DE) va ser de 132,527.56 (121,891.612).
Els pacients tractats amb BEQVEZ van ser provats per a les respostes immunes cel·lulars al conjunt global de càpsides i al conjunt global de factor IX mitjançant un assaig de taques immunosorbents lligades a enzims IFN-γ (ELISpot).
Els resultats d'ELISpot no van mostrar una tendència de la presumpta resposta de les cèl·lules T (basada en un ELISpot positiu limitat) en funció del temps durant el període d'1 any posterior a la infusió ni en l'estudi clínic 1 ni en l'estudi clínic 2.

TOXICOLOGIA NO CLÍNICA

Carcinogènesi, Mutagenesis, deteriorament de la fertilitat
Carcinogenicitat, mutagNo s'han realitzat estudis d'enicitat, toxicitat reproductiva i deteriorament de la fertilitat amb BEQVEZ. En un estudi d'integració vectorial de 2 anys en NHP administrats 5 × 1012 vg/kg, l'ADN del vector es va detectar principalment en forma d'ADN episomal que no estava integrat al genoma de l'hoste. Els llocs d'integració eren generalment aleatoris amb una freqüència baixa i no hi havia cap indici d'expansió clonal significativa.

ESTUDIS CLÍNICS

L'eficàcia de BEQVEZ es va avaluar a l'estudi clínic 1 (NCT03861273), que és un estudi multinacional en curs, prospectiu, obert, d'un sol braç. L'estudi va incloure 45 pacients homes adults amb hemofília B moderadament greu a greu (activitat del factor IX ≤2 UI/dL). Tots els pacients van completar un estudi prospectiu inicial d'almenys sis mesos per a la recollida de dades de referència mentre rebien profilaxi rutinaria del factor IX en l'entorn assistencial habitual abans d'entrar a l'estudi clínic 1. Els pacients inscrits van rebre una única infusió intravenosa de BEQVEZ a una dosi de 5 × 1011 vg/kg de pes corporal i va entrar en un període de seguiment (FU) de 6 anys. Dels 45 pacients, 41 van completar almenys 15 mesos de FU. La FU mediana dels 45 pacients tractats va ser de 2.0 anys (rang: 0.4 a 3.2 anys) des del moment de la infusió.
Només eren elegibles els pacients que eren negatius per als anticossos neutralitzants preexistents contra la càpsida AAVRh74var. Altres criteris d'exclusió clau inclouen antecedents o inhibidor actual del factor IX (≥0.6 unitats Bethesda), infecció per hepatitis B o C activa, infecció pel VIH amb recompte de cèl·lules CD4 ≤200 mm3 o càrrega viral >20 còpies/ml, hipersensibilitat al producte del factor IX. , ALT/AST/ALP >2 vegades LSN, bilirubina >1.5 vegades LSN, malaltia hepàtica o biliar inestable i fibrosi hepàtica significativa.
Els pacients inscrits eren un 73% blancs, un 16% asiàtics i un 2.2% negres. La mitjana d'edat era de 29 anys (rang: 18 a 62 anys). Un total de 13 (29%) i 15 (33%) pacients tenien antecedents d'hepatitis B i C, respectivament. Un pacient (2%) era VIH positiu.

El principal resultat d'eficàcia va ser una prova de no inferioritat (NI) de la taxa d'hemorràgia anualitzada (ABR) durant el període d'avaluació de l'eficàcia (EEP), la setmana 12 (dia 82) fins al tall de dades després del tractament amb BEQVEZ, en comparació amb l'ABR inicial durant el període d'eficàcia. en període. L'ABR incloïa hemorràgies tractades i no tractades, excloent les hemorràgies de procediment. El marge NI de la diferència entre l'ABR mitjà de l'EEP i l'ABR mitjà de la línia de base va ser de 3.0 sagnats/any.

La taula 5 resumeix els resultats d'eficàcia. L'ABR mitjà derivat del model va ser de 4.5 sagnats/any (IC del 95%: 1.9; 7.2) durant el període inicial i de 2.5 sagnats/any (IC del 95%: 1.0; 3.9) durant l'EEP post-BEQVEZ, donant lloc a una diferència entre la mitjana. ABR post-BEQVEZ EEP i l'ABR inicial de -2.1 sagnats/any (IC del 95%: -4.8; 0.7). El límit superior de l'IC del 95% en la diferència va ser inferior a 3.0 sagnats/any, complint el criteri d'èxit de l'estudi NI. Sis de 45 pacients (13%) van reprendre la profilaxi rutinaria del factor IX després del tractament amb BEQVEZ, començant des de 0.4 anys fins a 1.7 anys després de la infusió de BEQVEZ. Un pacient addicional tenia un ús intermitent de factor IX exògen i tenia un ABR més elevat després de BEQVEZ (5.0 sagnats/any) en comparació amb la línia de base (1.2 sagnats/any) amb una activitat del factor IX <5% (assaig SynthASil) a partir dels 0.4 anys.

Taula 5. Resum de la taxa anual de sagnat i els esdeveniments hemorràgics (N=45)

	Línia de base (període d'inici potencial)	Post-BEQVEZ Període d'avaluació de l'eficàciaa
Mitjana (interval) del temps de seguiment (anys)	1.2 (0.6, 2.4)	1.8 (0.2, 3.0)
Temps total de seguiment (persona-anys)	59	83
Mediana (mín, màxim) ABR (hemorràgies/any)b	1.3 (0.0; 53.9)c	0.0 (0.0, 19.0)
ABR mitjà derivat del model [sagnats/any] (95% CI) b, d	4.5 (1.9, 7.2)	2.5 (1.0, 3.9)
n (%) de pacients sense hemorràgies	13 (29%)	27 (60%)
Nombre total d'hemorràgies observades	225	98
Nombre d'hemorràgies espontànies observades (proporció del total de sagnats)	157 (70%)	60 (61%)
Nombre d'hemorràgies articulars observades (proporció de sagnats totals)	184 (82%)	71 (72%)

ABR = Taxa de sagnat anualitzada per a totes les hemorràgies (tractades i no tractades amb factor
IX, excloent les hemorràgies de procediment). CI = interval de confiança.

• El període d'avaluació de l'eficàcia posterior a BEQVEZ va des de la setmana 12 (dia 82) fins al tall de dades.
• Un total de 7 participants (16%) havien utilitzat productes de substitució del factor IX durant el període d'avaluació de l'eficàcia per a una profilaxi prolongada que va confondre l'efecte del tractament de BEQVEZ, amb un temps d'inici mitjà de 0.8 (rang: 0.4 a 1.1) anys. Es va imputar un ABR de 20 hemorràgies/any per als períodes confosos.
• Els resultats presentats en aquesta taula incloïen dades sobre un participant amb un ABR inicial de 53.9 sagnats/any, que va influir de manera desproporcionada en l'estimació de l'ABR inicial. Una anàlisi de sensibilitat post-hoc, excloent aquest participant, encara complia el criteri d'èxit de l'estudi de no inferioritat.
•  Estimacions ABR basades en models a partir d'un model lineal generalitzat de mesures repetides amb distribució binomial negativa i funció d'enllaç d'identitat.

COM SUBMINISTRAT/EMMAGATZEMAMENT I MANIPULACIÓ

Com es subministra
BEQVEZ es subministra com una suspensió clara a lleugerament opalescent, incolora a lleugerament marró amb cada mL que conté 1 × 1013 vg.
BEQVEZ s'envia congelat (-100 °C a -60 °C [-148 °F a -76 °F]) en vials de plàstic amb un tap elastomèric i un tap de plàstic amb un volum extraïble d'1 ml.

BEQVEZ es proporciona com un kit personalitzat que conté el nombre de vials (NDC 0069-0422-01) necessaris per complir els requisits de dosificació per a cada pacient [vegeu Dosi i administració (2.1)]. El kit personalitzat s'acompanya amb el número d'identificació específic del pacient (identificador de pacient Pfizer) a la caixa exterior.
Les mides del kit i els codis nacionals de drogues (NDC) es proporcionen a la taula 6.

Taula 6. Kits multivials BEQVEZ

Pes de la dosi del pacient (kg)	Nombre total de vials per kit	Número NDC
≤75	4	0069-2004-04
>75 a ≤95	5	0069-2005-05
>95 a ≤115	6	0069-2006-06
>115 a ≤135	7	0069-2007-07

 Emmagatzematge i manipulació

• BEQVEZ s'envia i es lliura congelat entre -100 °C i -60 °C (de -148 °F a -76 °F) en vials transparents.
• Un cop rebut, poseu-lo immediatament en un congelador entre -90 °C i -60 °C (-130 °F a -76 °F).
• Emmagatzemar a l'envàs original per evitar l'exposició directa a la llum solar i ultraviolada.
• Emmagatzemar en posició vertical a l'envàs original. Si les caixes de cartró o els vials individuals es bolquen o s'inverteixen durant l'emmagatzematge i la manipulació, torneu a col·locar el cartró o els vials individuals en posició vertical immediatament.
• Els vials congelats a la caixa interior trigaran fins a 1 hora a descongelar-se a temperatura ambient (fins a 30 °C [86 °F]). Els vials es poden girar suaument, però no agitar-se ni invertir. El temps total a temperatura ambient entre la retirada dels vials de l'emmagatzematge congelat i l'inici de la preparació de la dosi no ha de ser superior a 3 hores. Un cop descongelat, el medicament no s'ha de tornar a congelar i es pot emmagatzemar refrigerat entre 2 °C i 8 °C (36 °F a 46 °F) a la caixa interior fins a 24 hores.
• Després de la dilució en clorur de sodi al 0.9% amb HSA al 0.25%, s'ha demostrat l'estabilitat química i física en ús durant 24 hores a 2 °C a 30 °C (36 °F a 86 °F).

INFORMACIÓ D'ASSESSORAMENT AL PACIENT

Informeu els pacients que:

• Les proves de sang prèvies a la infusió seran necessàries per buscar inhibidors del factor IX i detectar anticossos preexistents a AAVRh74var. Si aquestes proves són positives, el pacient no serà candidat a BEQVEZ [vegeu Dosi i administració (2)].
• Es poden produir reaccions adverses durant i després de la infusió.
  • Informeu els pacients que es poden produir reaccions a la infusió, incloses reaccions d'hipersensibilitat. Els pacients seran monitoritzats durant i almenys 3 hores després de la infusió [vegeu Advertències i precaucions (5.2)].
  • Eduqueu els pacients sobre els possibles símptomes de les reaccions a la infusió durant i després de la infusió i aconselleu-los que informin immediatament el personal mèdic si experimenten aquesta reacció [vegeu Dosi i administració (2.3) i Advertències i precaucions (5.2)].
• BEQVEZ pot elevar certs enzims hepàtics. Es requeriran anàlisis de sang inicials i periòdiques per avaluar la salut del fetge i el risc d'hemorràgia. El tractament amb corticoides pot ser necessari si això passa, i s'ha d'animar els pacients a completar el curs tal com s'indica [vegeu Advertències i precaucions (5.1)].
• És important mantenir o millorar la salut hepàtica. Les possibles substàncies medicinals hepatotòxiques, suplements herbaris i alcohol poden reduir l'eficàcia de BEQVEZ, i el risc de reaccions hepàtiques greus pot augmentar després de l'administració de BEQVEZ [vegeu Interaccions amb fàrmacs (7)].
• Si es produeix sagnat després de l'administració de BEQVEZ, es realitzaran anàlisis de sang per a l'activitat del factor IX i els inhibidors del factor IX [vegeu Dosi i administració (2.3)].
• Pot ser necessari reduir concentrats de factor IX/agents hemostàtics. Assessorar els pacients sobre si i com continuar o reiniciar el seu ús, i sobre les accions en cas de procediments invasius, cirurgia, trauma o hemorràgies [vegeu Dosi i administració (2.3)].
• No tots els pacients poden respondre a BEQVEZ i que actualment no és possible predir qui respondrà i quant de temps continuarà la resposta al tractament. Assessorar els pacients, segons sigui necessari, sobre quan poden necessitar reinstaurar l'ús profilàctic de concentrats de factor IX/agents hemostàtics [vegeu Dosi i administració (2.3)].
• La distribució del vector a la sang (dins del cos) i l'excrement del vector al semen i altres excrements i secrets es produeix després de la infusió. Els pacients no haurien de donar sang, òrgans, teixits o cèl·lules per al trasplantament [vegeu Farmacologia clínica (12.3)].
• Els pacients masculins s'abstinguin de donar esperma, s'abstinguin o utilitzin un preservatiu masculí fins a 6 mesos després de rebre BEQVEZ [vegeu Ús en poblacions específiques (8.3)].
• L'eliminació temporal de vectors de les teràpies gèniques basades en AAV administrades per via intravenosa es produeix principalment a través de l'orina i les femtes i, fins a cert punt, la saliva, el moc i el semen. Assessorar els pacients i/o els seus cuidadors sobre la correcta manipulació de qualsevol material que hagi entrat en contacte amb residus corporals o líquids del pacient; Els procediments recomanats inclouen l'emmagatzematge dels residus en bosses segellades abans de llançar-los a les escombraries habituals. Proporcioneu instruccions als pacients i/o als seus cuidadors sobre la correcta higiene de les mans quan entren en contacte directe amb les secrecions o excrecions del pacient. Aquestes precaucions s'han de seguir durant 6 mesos després de la infusió de BEQVEZ [vegeu Ús en poblacions específiques (8.3) i Farmacologia clínica.
  (12.3)].
• Pot ser necessari ajustar el seu calendari de vacunació durant l'ús de corticoides. Informeu els pacients quan sigui possible, si es necessita l'ús de corticoides, el seu calendari de vacunació s'ha d'ajustar adequadament.
• BEQVEZ és una teràpia AAV dirigida al fetge, pot haver-hi un risc teòric de carcinoma hepatocel·lular. Els pacients amb factors de risc de carcinoma hepatocel·lular s'han de controlar durant 5 anys amb ecografia i anàlisis de sang regulars. No s'han observat tumors malignes fins ara en els estudis clínics BEQVEZ. Com que el vector pot
• a l'ADN de qualsevol cèl·lula, també es poden produir altres malalties malignes [vegeu Advertències i precaucions (5.3)].
• Haurien d'estar inscrits en un registre de 15 anys per avaluar l'eficàcia i la seguretat a llarg termini dels tractaments contra l'hemofília.

És possible que l'etiquetatge d'aquest producte s'hagi actualitzat. Per obtenir la informació de prescripció més recent, visiteu www.pfizer.com
Per obtenir informació mèdica sobre BEQVEZ, visiteu www.pfizermedinfo.com o truqueu al 1-800-438-1985.

Fabricat per
Pfizer Inc.
Nova York, NY 10001
Llicència dels EUA núm. 2001